本帖最后由 老包 于 2015-11-17 10:37 编辑
3. 竞争性药物的毒副作用的信息学分析
临床上有一大类药物被称为竞争性药物.这类药物依赖于(信息学必须予以考虑的)两大属性:相似性和破坏性.
这里我们以一类抗艾滋病毒(HIV)药物NRTIs(Nucleoside reverse transcriptase inhibitors,核苷类逆转录酶抑制剂)为例. 我们知道,逆转录过程在HIV的生命周期(life cycle)中是关键的一步.而逆转录过程的的一类必须的化学反应底物是脱氧核糖核苷三磷酸(deoxy-ribonucleoside triphosphates, dNTPs).而NRTIs(药物类)是dNTPs(底物类)的结构类似物.故在HIV逆转录时NRTIs可以与底物dNTPs类竞争结合到正在延长的DNA链上,这是其”类似性”属性的体现;另一方面, NRTIs由于缺乏3’-羟基基团(这有别于自然dNTPs),因而不能连接下一个dNTP,导致DNA的延长被中断,因此医学称之为“DNA合成的终结者”.这是这类药物的”破坏性”的体现.
但上述RBM机制告诉我们,NRTIs的生效机制很可能不是对病毒DNA合成唯一的,其他过程(如其他生理性的即非病毒性的DNA合成)可能也共享这一基本机制,因而对这些生理机制有可能对这些生理性DNA合成过程造成损害而导致临床上毒副作用,使这一看来完美无缺的杀死HIV的策略出现重大缺陷.
因此这一原理解释了这一临床现象:NRTIs类药物一方面被广泛应用于临床,与非核苷类逆转录酶抑制剂((NNRTIs), 蛋白酶抑制剂(PIs)等联用构成被称为高活性抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART), 另一方面却显示了骨髓抑制,心血管疾患,糖尿病/胰岛素耐受性,胃肠道反应,肝脏作用,高血压,乳酸性酸中毒,神经系统/心理作用,肾脏作用等令人烦恼的毒副作用.
下图是显示这一原理的示意图:
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