两种大科学的抉择

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两种大科学的抉择

吴家睿
（中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031）

从科学研究的历史来看，形成一门学科并不是一件容易的事。但是，在人类基因组计
划实施的短短几年间，以“……组学”（-omics）构成的学科如雨后春笋，迅速地在
生命科学界蔓延。最早出现的是与DNA相关的“基因组学”（Genomics），随后又产
生了许多与各种生物大分子或小分子相关的“组学”，如“蛋白质组学”（Proteomics
），转录组学（transcriptomics），“代谢组学”（metabolomics）等等。复合名
词则更是不可胜数，以基因组学为例，在文献中就可以看到：结构基因组学、功能基
因组学、癌症基因组学、药物基因组学、毒理基因组学、环境基因组学和营养基因组
学等等。这些术语的出现，从积极的方面来看，是表现了生命科学的活力和迅速发展
的势头。从消极的方面来看，则暗示了一种浮躁和轻率。因此，本文试图对后基因组
时代出现的这诸多的“组学”进行一番梳理，并对这些新兴学科进行反思和讨论。
工程型与概念型大科学
人类基因组计划常常被人们誉为生命科学的“登月计划”。这一比喻应该说是很恰当
的。不仅说明这二者都是大科学，有大量人力物力的投入，而且表明这二者都拥有一
个清晰、具体的目的。对于前者而言，是测出人类基因组所含有的32亿个碱基对；对
于后者来说，则是让人类跨越38万4千米的空间距离，登上月球。换句话说，这二个
计划都属于科学工程。凡是工程都具有这样一个特点：其目的是明确无误的，可以评
估和度量的。譬如我们要建造一幢楼房或架设一座桥梁，显然我们是有着明确的目的
，而且可以对工程的实施进度和完成情况进行具体的和定量的评判。因此，尽管“登
月计划”和人类基因组测序工作要远比盖房子复杂和困难得多，但本质上都符合工程
的范畴。根据这一标准，笔者把生命科学领域中其研究目的可以被明确界定和度量的
大科学如测定物种基因组全序列的基因组学称之为“工程型大科学”。
生命科学领域中还存在另外一类大科学，例如“相互作用组学”（interactomics）
、药物基因组学、环境基因组学等等。它们与上面所说的“工程型大科学”有着很大
的区别，因为它们的研究目的不是明确可辩的，通常也难以对其进行具体的评估。这
类大科学通常是围绕着某种概念来进行研究，例如相互作用组学是以“相互作用”这
一概念为主导，“环境基因组学”则以“环境”这一概念为核心。但是，在“相互作
用”和“环境”指导下的研究内容是模糊的，研究边界是变化的。此外，这类大科学
不同于工程型大科学的另一特点是，研究永无止境，没有结束的客观依据或判定标准
。人类基因组序列一旦测完，就可以宣称人类基因组计划结束。但是根据什么来判断
酵母相互作用组的研究工作完成与否。笔者把这类没有明确目的和判定尺度的大科学
研究称为“概念型大科学”。
当然，对这两种类型的大科学的区别有时是很微妙的。美国国立癌症研究所在1997年
发起了一个癌基因组解剖学计划（Cancer Genome Anatomy Project，CGAP），其目
的是要收集和分析与癌症有关的遗传和基因组数据。这个计划内的两个子计划——哺
乳动物基因收集（Mammalian Gene Collection）和癌细胞染色体畸变计划（Cancer
Chromosome Aberration Project）分别属于工程型和概念型大科学。因为前者有可
以判据的目标——收集所有人和小鼠的基因表达产物（全长cDNA），后者却无法判定
其目标的实现——收集所有癌细胞的染色体畸变类型。从这个意义上说，代谢组学或
蛋白质组学都更接近概念型大科学，因为没有标尺测量它们的完成情况。
两难的抉择
至今为止，在生物学的大科学研究领域，基因组学最为成功。从低等微生物到高等动
植物中的许多物种的基因组都已被破译。它的成功理所当然，因为作为典型的工程型
大科学，其研究目的是可以实现的。此外，基因组学成功的另外一个原因是对技术的
强烈依赖性。只要技术可行，目的就能达到。在1980年代初提出测定人类基因组想法
时，许多科学家都认为这是一个不可能实现的计划，因为当时的测序能力极低，1年
的测序能力不过是数万个碱基而已。随着DNA自动测序技术的出现和发展，测序能力
迅速的提高。在1998年已达到年测序能力9千万个碱基，2003年估计会达到5亿个碱基
/年。而这种对技术的依赖也正是工程型大科学的一个主要特征。所以，如果我们要
准备开展一个大科学项目，那么应该着眼于那些研究目的明确，技术方法可行的工程
型大科学项目。
但是，生命科学领域的工程型大科学也有其先天不足之处。首先，这类大科学不是针
对具体的生物学问题来进行的，也不能回答或解决具体的生物学问题。其研究的最终
结果只是为生物学问题的研究准备一个数据库，提供一种进行大规模、高通量研究的
基础。例如芽殖酵母基因组全序列的测定，一方面给出了所有基因的信息，另一方面
让基因芯片分析，蛋白质相互作用组研究成为可能。如果这些数据没有被用于进一步
的功能性研究，那么其价值也将会大打折扣。
科学研究的标准之一是可重复性，不同的实验室得到同样的结果才是真实可信的。但
是，在工程型大科学中，这一标准就难以贯彻了。很少有人愿意把一个已经测完的基
因组再投入大量的人力和物力去重测一遍。虽然人们会制定一套标准来防止错误，如
美国国立卫生研究院和能源部设立了测序合格的三个标准，但显然还会有不少错误的
信息存在于数据库中。不久前美国人类基因组计划的专家分析了国际人类基因组计划
（HGP）公布的人类基因组序列和美国塞雷拉（Celera）公司采用鸟枪法测定的人类
基因组序列，认为塞雷拉公司并没有做什么事，只是把公共数据库里的数据重新拼装
而已。塞雷拉公司的专家则否认这一指控。这一案例表明，即使对同一个基因组分别
测序，两个数据库的差异也是不容易说清楚的。蛋白质组数据的问题更为严重，因为
实验条件的微小差别都可以导致不同的蛋白质表达谱。国际蛋白质组织在2002年4月
专门成立了旨在建立统一标准的蛋白质组学标准计划（Proteomics Standards Initiative
）。工程型大科学的这种不可重复性对研究者和科研管理者都是一个挑战：怎样评判
这类生物学大工程的质量？
回过头来看生命科学领域的概念型大科学，它们显然有着诱人的另外一面：这类研究
的内容或目的通常是与生物学现象或问题紧密相关。例如，癌细胞染色体畸变计划的
实施，可以有助于了解癌变机理和对肿瘤的诊断。此外，这类大科学与常规实验室研
究有着紧密的联系，各种小型实验室的研究力量都能够加入到这种类型的研究工作中
。而工程型大科学常常局限于一些大型的研究实体，如在美国，公共的测序工作主要
是由三个测序中心承担。目前，概念型的大科学种类和项目要远远多于工程型的大科
学，究其原因就在于，公众和政府更愿意把钱投到有实际意义的研究中，科学家更容
易参与到与生物学问题和现象相关的研究中。
对于概念型大科学而言，研究的核心理念必然涉及到概念和假设。如果起始的概念和
假设是正确的，那么研究工作就是有意义的。反之，则研究工作的价值就很成问题。
而工程型大科学就不存在这种潜在的危险。美国国立卫生研究院在2002年10月宣布，
启动一项被称之为“单型作图”（Haplotype map）的计划，在3年时间内投入1亿美
金，构建人类基因组的单型图谱。“单型”（haplotype）是一个从基因组研究中形
成的新概念：基因组的DNA序列并不是随机的排列在一起，而是由被称为“单型”的
基本结构单元所组成。启动“单型作图”计划的假设是，“单型”在不同人种是不一
样的，而且单型与疾病有着密切的关系。但是，有许多科学家反对这一计划，认为这
个概念和假设都尚未被证实，很有可能不是这么回事。由此可见，从事概念型大科学
的风险要远大于工程型大科学。
借用一下数学术语，工程型大科学是收敛的，有一个终点；而概念型大科学是发散的
，难以界定其最终的研究目的，因此概念型大科学要取得工程型大科学那样的成功常
常是很困难的。美国在70年代初曾掀起过一场攻克癌症的战争。当时是由总统挂帅，
国会立法，实施“国家癌症计划”。然而，30多年过去了，尽管投入了远远超过人类
基因组计划的人力和物力，却没有取得人们所预期的成果，因为癌症的复杂性远远超
过了人们在计划启动时对癌症的理解。今天，在后基因组时代出现的这些形形色色的
概念型大科学，究竟有多少成果可以收获还是很难估计的。

从上述讨论中可以看到，生命科学领域中的这两类大科学有某种互补性，工程型大科
学的短处正好是概念性大科学的长处，反之亦然。古人曾说过，鱼与熊掌不可兼而得
之。对于这两类大科学来说，是否也是只能选取其中之一种，还是有某种方式可以同
时兼顾。以笔者看来，系统生物学是一种能够把这两类不同的大科学进行整合的途径
。工程性大科学实际上就是所谓“发现的科学”，以构造数据库为主要任务；而概念
型大科学本质上是属于“假设驱动的科学”，以研究生物学问题为主线。而系统生物
学的特点就是整合“发现的科学”和“假设驱动的科学”。
刊登在《科学》2003年第1期，20-21.